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I-SPY2.2盘问为特定亚型的HER2-高危eBC提供了个体化新辅助休养策略，Dato-DXd+度伐利尤单抗或成为免疫+患者的潜在休养聘请。

I-SPY2.2磨砺是一种收受序贯多任务就地磨砺（SMART）立异想象架构的新辅助盘问平台，评估了Dato-DXd单药偏执汇集度伐利尤单抗在HER2阴性（HER2-）高危早期新辅助休养中的疗效和安全性。旨在为患者寻求最大化休养效果，同期减少非必要休养及潜在毒性风险的个性化休养策略。该盘问后果先后亮相于2024年ASCO[1,2]和ESMO大会[3,4]上，并在近期发表于《Nature Medicine》泰斗期刊[5,6]，阐述了以Dato-DXd为基础的新辅助休养有想象的潜在应用价值，尤其Dato-DXd汇集度伐利尤单抗在HER2−/免疫阳性（+）亚型中顺利“毕业”；而且当跨越总共这个词休养阶段时，该特定亚型的病理学富有缓解（pCR）率高达79%，这一冲破性的弘扬备受限制学者要点暖热。医学界肿瘤频说念特邀江西省肿瘤病院孙正魁西宾深远解读I-SPY2.2磨砺后果，并共享其关于Dato-DXd在HER2-高危早期乳腺癌中休养远景的想法。

盘问布景

尽管比年来在乳腺癌休养限制取得了显赫跳跃，但仍需优化休养策略，以最大化患者生活获益并减少永恒休养关系毒性。尤其针对侵袭性乳腺癌亚型，尽管好多患者省略被拯救，但休养历程常常追随永恒且严重的反作用。如采纳蒽环类化疗患者，诚然濒临严重不良响应风险相对较低，但需警惕休养关系白血病和永恒腹黑毒性引起的死字风险[5,6]。

I-SPY磨砺定约旨在加快早期乳腺癌新式疗法的研发进度，其主要聚焦于高效筛选并笃定在III期临床磨砺中最具后劲的生物靶向疗法。I-SPY2磨砺四肢首个收受多中心自安妥平台步地的磨砺，聚焦于高风险的II-III期乳腺癌患者，其早期畸形设定为pCR，这一方针与无事件生活率高度关系，预示着素雅的永恒休养效果。该磨砺立异性地引申了多种药物并行评估的策略，并利用了自安妥就地化算法，确保患者省略优先被分派至在交流乳腺癌亚型中展现出疗效的盘问臂。历经长达14年的执续招募与评估，触及23种药物或其组合有想象，盘问截止表现，在特定乳腺癌亚型中，pCR率显赫援助，70%以上的患者奏效达到pCR范例。然而，值得注主义是，这一显赫后果在援助患者招募效劳的同期，也不测地成为了一项挑战，即怎样蛊惑更多患者参与评估尚未经过充分考证的践诺性疗法的临床磨砺。针对此问题，盘问团队实时调整策略标的，将要点转向寻找那些虽具备相似疗效但毒性更低的药物，这一滑变不仅为患者偏执医疗提供者带来了弘大价值，还提高了他们参与此类临床磨砺的能源[5,6]。

I-SPY2.2磨砺旨在治理这些问题，I-SPY2.2保留了其前身的要领，四肢一个信号发现磨砺，其主要主义在于识别具有浓烈疗效信号的生物靶向药物/有想象。这些信号预示着后续的III期临床磨砺极有可能取得奏效。SPY2.2磨砺收受了序贯多任务就地磨砺（SMART）的想象架构，这一想象允许基于患者的休养响应进行屡次承接的就地化/分派，同期统一了平台要领的上风。这种混杂设政策略在确保盘问者省略并行且高效地对多种药物进行评估的同期，也为磨砺参与者提供了要道性的保险措施。具体而言，当磨砺参与者对践诺疗法的响应未能达到预期效果时，则有契机调节至基于范例休养且经过I-SPY2在2,118名患者中的教化优化、针对特定亚型的休养有想象，从而确保他们省略获取更为恰当和灵验的休养。此外，该磨砺还奥密地融入了荒芜的想象功能，旨在裁汰患者采纳无效或冗余休养的风险。一朝患者被展望不错达到磨砺畸形--即pCR，则有契机采用毒性最小化的休养时间。尤为要道的是，SMART想象构建了一个统计框架，不仅不错评估个体疗法的灵验性，还不错评估包含多个章程应用休养策略的灵验性[5,6]。

盘问要领

I-SPY2.2是一项立异的多中心、II期平台、序贯多重分派就地磨砺（SMART），旨在为HER2-高危早期乳腺癌患者筛选出最好新辅助休养有想象，以最大化患者的pCR获益。该盘问把柄肿瘤缓解展望亚型（RPS）分派休养有想象。RPS把柄免疫抒发、DNA毁伤缔造颓势（DRD）、内在管腔特征以及HR和HER2景况分为：S1（HR+/HER2-/免疫-/DRD-）、S2（HR-/HER2-/免疫-/DRD-）、S3（HER2-/免疫+）、S4（HER2-/免疫-/DRD+）、S5（HER2+/非管腔）、S6（HER2+/管腔）。

该磨砺想象包括三个承接的新辅助休养阶段：Block A、Block B和Block C。在Block A，患者采纳不含紫杉醇的新式休养有想象，要是达到展望残余肿瘤负荷（preRCB）的预设阈值，患者不错跳过化疗提前进行手术；未达到则参预Block B。Block B把柄不同RSP聘请以紫杉为基础（T-based）的休养有想象，通常把柄preRCB截止决定是否手术或参预Block C。Block C则进行以多柔比星和环磷酰胺（AC）为基础的休养有想象。每个阶段均通过乳房磁共振成像（MRI）和功能性肿瘤体积（FTV）等成像生物象征物实时评估休养响应。

在Block A中，通过贝叶斯协变量调整模子估算pCR率，并对不同亚型设定不同的pCR率阈值，关于响应更高的亚型，举例HER2-/免疫+，pCR率阈值设定为40%；关于采纳范例休养举座pCR率较低的亚型，阈值设定为15%。要是模子展望pCR率越过各特定亚型阈值的概率大于85%，则觉得药物“毕业”。总共这个词休养策略（包括Block A-C）的pCR率亦然通过贝叶斯模子估算，并与动态对照（DC）进行比拟。要是休养策略优于动态对照的概率越过85%，该休养策略通常被视为“毕业”。这种要领允许盘问者把柄患者的生物学特征和休养响应，个性化评估休养有想象的疗效。

图1. I-SPY2.2盘问想象

盘问截止

2024年ASCO大会上，I-SPY2.2盘问初次亮相，报说念了Dato-DXd±度伐利尤单抗新辅助休养HER2-高危早期乳腺癌的初步截止[1,2]：在Dato-DXd单药休养臂中，32%的患者在Block A达到preRCB，豁免了传统化疗提前进行手术。在Block A中，尽管莫得亚型的pCR达到统计学上的“毕业”阈值，但TNBC和免疫+亚组患者有达到更高pCR的可能性；在Dato-DXd汇集度伐利尤单抗休养臂中，在免疫+亚型中，模子展望的pCR率高达65%，达到“毕业”阈值（40%）。2024年ESMO大会进一步更新了该盘问Dato-DXd单药偏执汇集度伐利尤单抗休养臂的pCR数据[3,4]，且盘问截止同步发表于《Nature Medicine》泰斗期刊[5,6]。

Dato-DXd单药臂

●患者基线特征

共103名患者分派到Dato-DXd单药休养臂（ITT东说念主群）。中位年事为46岁，大大批为白东说念主（58.3%）。总共患者均为HER2-，其中51.5%的患者为HR+，48.5%为TNBC。最常见的RPS是HER2-/免疫+（44.7%），其次是HR+/HER2-/免疫-/DRD-（35%）。

在Block A收尾后，21名患者合适preRCB范例，其中20名进行了手术。64名患者参预Block B，其中13名在Block B收尾后合适preRCB范例。35名患者参预Block C，其中7名从Block B早期调节休养。总共这个词休养阶段（包括Block A-C）共不雅察到37例pCR（38.1%），其中Block A后18例（48.7%），Block B后13例（35.1%），Block C后6例（16.2%）。

图2. Dato-DXd单药休养臂患者获取pCR的概况

●Dato-DXd单药休养策略的疗效评估

① Block A：

Dato-DXd在职何亚型中均未达到Block A的毕业阈值。

图3. Block A中Dato-DXd的疗效评估策略

②Block A-C

在HR-/HER2-/免疫-/DRD-亚型中，4/11患者（36%）达到pCR，3例在Block A后。模子展望pCR率为41%，优于动态对照（16%），达到毕业范例。

在HER2-/免疫+亚型中，27/46患者（59%）达到pCR，12例在Block A后。模子展望pCR率为58%，虽优于动态对照（78%），但未达统计学显赫性。

在HER2-/免疫-/DRD+亚型中，模子展望pCR率为37%，未达动态对照（72%）的毕业范例。

在HR+/HER2-/免疫-/DRD-亚型中，3/36患者（8%）达到pCR，模子展望pCR率为12%，未优于动态对照（15%）。

当研究免疫组化亚型，即HR-/HER2-（TNBC）时，25/46患者（54%）达到pCR，60%在Block A后。模子展望pCR率为52%，未优于动态对照（65%）。

图4. Dato-DXd单药休养臂中Block A-C的pCR获益情况

●安全性

在Block A中，Dato-DXd一般耐受性素雅，未出现新的安全性信号。最常见的不良事件（AE）包括恶心（91%）、疲钝（82%）、皮疹（75%）、口腔炎（69%）和脱发（65%），大多为1-2级。38%的患者不雅察到眼部AE，均为1-2级。未出现4级或5级AE，无患者因此停药，出现6例暂停用药和9例调整剂量。但在休养策略的后续阶段（Block B和C），出现了荒芜AE，如精神病变和中性粒细胞减少症，这指示跟着休养的不竭，用药策略的复杂化，AE步地可能会变化，需要执续监测和治理。

Dato-DXd汇集度伐利尤单抗休养臂

●患者基线特征

共106名患者分派至Dato-DXd汇集度伐利尤单抗休养臂（ITT东说念主群），均为女性患者，中位年事为50岁；59.4%的患者为白东说念主，11.3%为亚洲东说念主，8.5%为黑东说念主，12.3%为西班牙裔/拉丁裔。总共患者均为HER2-，其中64名（60.4%）为HR-；最常见亚型是免疫+，共47名（44.3%）；轻便三分之一的HR+患者为RPS免疫+。

在Block A收尾后，42名手术，64名参预Block B。在Block B收尾后，39名手术，25名参预Block C。总共这个词休养阶段（包括Block A-C）不雅察到53名患者达到pCR（50%）。pCR在Block A、B和C后折柳已矣的比例为47.1%、41.5%和11.3%。15名患者从Block A早期转至B；4名从Block B早期转至C。

图5. Dato-DXd汇集度伐利尤单抗休养臂患者获取pCR的概况

●Dato-DXd汇集度伐利尤单抗休养臂的疗效评估

① Block A

Dato-DXd+度伐利尤单抗休养策略在HER2−/免疫+亚型中“毕业”，模子展望pCR率为65%，越过阈值（40%）的概率达到99%。在HER2−/免疫+亚型的47名参与者中，20名达pCR。该用药组合未在其他RPS或亚型中“毕业”。

图6. Block A中Dato-DXd+度伐利尤单抗的pCR

② Block A-C

免疫+亚型患者pCR率最高，达79%，但模子pCR率（77%）与动态对照（78%）无显赫互异（P(>DC)=0.46）。大批pCR在Block A收尾后已矣，少数在Block B和C收尾后已矣。

HR−/免疫−/DRD−患者pCR率为39%，模子展望pCR率为44%，显赫优于动态对照的16%（P(>DC)>0.99），达到毕业范例。大批pCR在Block B收尾后已矣。

HR+/免疫−/DRD−和免疫−/DRD+亚型的pCR率较低，模子展望pCR率未优于动态对照。

免疫−/DRD+部分患者在盘问外采纳了帕博利珠单抗，影响截止分析。

沿途HR−/HER2−患者中，62%的患者达到pCR，模子展望pCR率为63%，未优于动态对照的65%（P(>DC)=0.42）。大批pCR在Block A或B后已矣。

RCB评分为次要畸形，提供残留疾病信息。HER2−/免疫+亚型中3名患者休养后达到RCB-1，表现残留肿瘤负荷最小。HR+/免疫−/DRD−和HR−/HER2−组中也有部分患者已矣RCB-1。无事件生活期四肢诡计中的次要畸形未在本论说中说起。

图7. Dato-DXd+度伐利尤单抗休养臂中Block A-C的pCR

●安全性

在Block A中，总体安全性素雅，患者可耐受。主要AEs为恶心（83.9%）、口腔炎（77.3%）、疲钝（75.5%）、皮疹（64.2%）、便秘（62.2%）、脱发（62.2%）和眼部问题（43.4%），多为1-2级。与Dato-DXd单药休养臂雷同，在休养策略的后续阶段（Block B和C），跟着化疗的加入出现了荒芜AE，如精神病变、潮热、中性粒细胞减少症、失眠和贫血。这通常强调了在临床磨砺中监测和治理AEs的伏击性。

图8. 常见AEs

行家点评

在SPY2.2磨砺中，尽管Dato-DXd未在新辅助休养中四肢单一疗法达到毕业阈值（Block A），但当跨越总共这个词休养阶段时（Block A-C），总体pCR率达到38.1%，其中委果一半发生在Block A收尾后。而且在HR-/HER2-/免疫-/DRD-亚型中，休养策略彰着灵验，达到毕业范例。这标明Dato-DXd可能在这种亚型的乳腺癌休养中具有后劲。

在Dato-DXd+度伐利尤单抗休养臂中，该休养策略在HER2−/免疫+亚型中顺利“毕业”（Block A）。当跨越总共这个词休养阶段时（Block A-C），总体pCR率达到50%。而且免疫+亚型患者的pCR率最高，达到79%。汇集休养策略在HR−/免疫−/DRD−患者中达到毕业范例，且针对这一难治东说念主群的pCR率达到39%。

此外，尽管Dato-DXd休养追随一定程度的AEs，如口腔炎等，但大大批为1-2级，且大批可治理。而跟着休养有想象的复杂化，可能导致AEs步地发生变化。这不仅突显了在临床磨砺中监测和治理AEs的伏击性，也强调了探索在疗效与安全性之间达到最好均衡的休养步地的必要性。

不仅如斯，该盘问截止标明，使用RPS进行肿瘤分类和实时MRI评估响应有助于准确筛选出再行型靶向休养中获益的东说念主群，尤其是免疫休养获益东说念主群，而这类患者若按照传统基于HR和HER2景况的乳腺癌分类模样，可能不会被研究采纳免疫休养。鉴于免疫+亚型患者在采纳Dato-DXd汇集度伐利尤单抗休养策略后，展现出了较高的pCR率，而且大大批患者在未采纳蒽环类化疗的情况下即达到pCR，这一发现指示该汇集休养策略或可四肢一种潜在的范例休养替代有想象。

天然这项盘问也为咱们带来了一些临床想考：率先，在新辅助休养（频繁分为多个阶段或跨越Block A-C）布景下，怎样明晰地识别仅在Block A休养后就能达到pCR的患者？能否通过肿瘤大小、基因抒发步地、生物标识物等肿瘤特征进行识别？其次，要是患者通过较少的休养步地就能达到pCR，是否不错跳过荒芜的休养，以幸免无谓要的反作用。第三，关于那些在后续休养阶段（Block B或C）达到pCR的患者，怎样评估Block A休养的获益。异日盘问是否可能触及比拟不同休养阶段的疗效，以笃定其关于患者pCR的孝顺。第四，怎样利用I-SPY 2.2磨砺截止来想象后续的III期临床磨砺。异日盘问需要在磨砺想象中研究休养的章程和执续时间，而不是简便地将总共患者齐给以交流程度的休养。这种要领允许把柄患者的休养响应和疾病特征来调整休养强度，可能包括减少（左迁）或增多（升级）休养。

总之，I-SPY2.2磨砺通过评估Dato-DXd单药偏执汇集度伐利尤单抗在不同高危HER2-早期乳腺癌特定亚型中的新辅助休养疗效，为个性化休养策略提供了伏击循证依据。该盘问强调了利用实时MRI和生物标识物来展望休养响应和pCR的可能性，从而允许对休养策略进行早期调整，保举幸免一刀切的休养步地。这有助于优化早期乳腺癌的休养策略，减少无谓要的毒性，从而可能改善患者的预后。而且该磨砺截止复旧了在某些特定亚型中使用Dato-DXd的策略，尤其汇集有想象在HER2−/免疫+和HR−/HER2−/免疫−/DRD−亚型中，展现了较高的pCR率，期待异日跟着III期临床磨砺的顺利开展，以Dato-DXd为基础的新辅助休养有想象能为HER2-早期乳腺癌患者带来全新聘请。

行家简介

孙正魁 西宾

江西省肿瘤病院乳腺肿瘤外科主任，江西省乳腺肿瘤诊疗中心主任，乳腺癌MDT首席行家

好意思国 MD Anderson 癌症中心和好意思国Mayo Clinic in Minnesota（梅奥医学中心）造访学者

江西省肿瘤质控中心乳腺癌行家委员会主任委员

江西省抗癌协会乳腺癌专科委员会主任委员

江西省抗癌协会肿瘤整形专科委员会主任委员

中国医药训诲协会乳腺疾病专委会江西分会主任委员

中国老年医学会鄙俗外科专委会常委

中国医药训诲协会乳腺疾病专委会常委

国度卫健委乳腺微创介入专委会委员

中国抗癌协会乳腺癌专委会委员

中国临床肿瘤协会乳腺癌专委会委员

中国抗癌协会肿瘤整形外科专委会委员

《中国肿瘤外科杂志》、《实用癌症杂志》编委

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参考文件：

[1]Meisel J, Khoury K, Chien A, et al. Rates of pathologic complete response (pCR)after neoadjuvant datopotamab deruxtecan (Dato): Results from the I-SPY2.2 trial. 2024 ASCO. LBA509.

[2]Shatsky R, Trivedi M, Omene C, et al. Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato) plus durvalumab (Durva) in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY2.2 trial. 2024 ASCO. LBA501.

[3]Khoury K, Meisel JL, Chien J, et al. Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato) in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY 2.2 trial. 2024 ESMO. Abstract LBA16.

[4]Trivedi MS, Shatsky RA, Nanda R, et al.Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato) plus durvalumab (Durva) treatment strategy in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY 2.2 trial. 2024 ESMO.Abstract LBA15.

[5]Khoury K, Meisel JL, Yau C, et al. Datopotamab-deruxtecan in early-stage breast cancer: the sequential multiple assignment randomized I-SPY2.2 phase 2 trial. Nat Med. 2024 Sep 14.

[6]Shatsky RA, Trivedi MS, Yau C, et al. Datopotamab-deruxtecan plus durvalumab in early-stage breast cancer: the sequential multiple assignment randomized I-SPY2.2 phase 2 trial. Nat Med. 2024 Sep 14.

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